https://doi.org/10.35381/s.v.v7i1.2566
Uso de Ozanimod para la esclerosis múltiple
Ozanimod use for multiple sclerosis
Galo Vinicio Cajamarca-Naranjo
galo.cajamarca@est.ucacue.edu.ec
Universidad Católica de Cuenca, Cuenca, Cuenca
Ecuador
https://orcid.org/0009-0009-7850-1749
Claudia Gabriela Clavijo-Rosales
claudia.clavijo@ucacue.edu.ec
Universidad Católica de Cuenca, Cuenca, Cuenca
Ecuador
https://orcid.org/0000-0002-8426-0904
Recepción: 15 de marzo 2023
Revisado: 23 de mayo 2023
Aprobación: 15 de junio 2023
Publicado: 01 de julio 2023
RESUMEN
Objetivo: El objetivo general de la investigación fue describir el uso de Ozanimod para la esclerosis múltiple. Método: Se desarrolló desde un enfoque cuantitativo y una revisión bibliográfica tipo descriptiva, donde se abordó el potencial terapéutico del Ozanimod para EM, lo que permitió recopilar y comparar diversos ensayos clínicos. Resultados: Se evidencio que el Ozanimod presenta una eficacia mayor a otros inmunomoduladores, a excepción del Amiselimod, en base a recaídas, lesiones nuevas captadas con gadolinio y lesiones crecientes detectadas por resonancia magnética en T2; pero, su seguridad farmacológica se posiciona sobre los demás. En conclusión: El ozanimod demostró tener mayor eficacia que otros medicamentos como el INFb-1a, fingolimod, ponesimod, entre otros, teniendo mejores resultados sobre la tasa anual de recaídas, disminución del progreso de lesiones captadoras de gadolinio, en la reducción del conteo total linfocitario y mejores resultados al aplicarse escalas de calidad de vida y de progreso de discapacidad.
Descriptores: Moduladores de los Receptores de fosfatos y esfingosina 1; esclerosis múltiples; seguridad. (Fuente: DeCS).
ABSTRACT
Objective: The overall objective of the research was to describe the use of Ozanimod for multiple sclerosis.Method: It was developed from a quantitative approach and a descriptive literature review, where the therapeutic potential of Ozanimod for MS was addressed, which allowed the collection and comparison of several clinical trials. Results: It was shown that Ozanimod has a higher efficacy than other immunomodulators, with the exception of Amiselimod, based on relapses, new lesions detected with gadolinium and growing lesions detected by magnetic resonance imaging in T2; but its pharmacological safety is positioned above the others. In conclusion: Ozanimod proved to be more effective than other drugs such as INFb-1a, fingolimod, ponesimod, among others, having better results on the annual relapse rate, decrease in the progression of gadolinium-enhancing lesions, in the reduction of total lymphocyte count and better results when applying quality of life and disability progression scales.
Descriptors: Phosphate and sphingosine 1 Receptor Modulators; multiple sclerosis; safety. (Source: DeCS).
INTRODUCCIÓN
La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad autoinmune desmielinizante que abarca procesos inflamatorios, atacando al sistema nervioso central (SNC), que a nivel mundial ataca a 2,4 millones de personas1. En España, la incidencia y prevalencia han ido en aumento desde los años setenta2, en Ecuador, se empezaron a hacer estudios, encontrándose en Quito, una prevalencia de 5,05 casos por 100.000 habitantes, en Guayaquil los resultados fueron de 2,26 casos por 100.000 habitantes, mientras que en Cuenca fue de 0,75/100.000, determinándose así que Ecuador presenta baja prevalencia de EM3.
En este aspecto, la EM es una enfermedad catastrófica que limita y perjudica mucho la calidad de vida de quienes la padecen, generando daño sináptico neuronal, afectando a las funciones cerebrales, manifestándose con diversos signos y síntomas. El agente etiológico es desconocido, no obstante, se han propuesto causas genéticas y ambientales, dado que se cree que puede estimular la infiltración de células de la inmunidad que daña la mielina, promoviendo la inflamación, gliosis y déficit neurológico1, pudiendo manifestarse de forma recurrente-remitente (RR), primaria progresiva, secundaria progresiva y recidivante progresiva, siendo la RR la más prevalente, representando el 70% a 80% de casos4-7.
En este sentido, la EM sigue siendo incurable en la actualidad, por lo cual, los tratamientos con los que se cuentan en la actualidad, se enfocan en el control sintomático de la patología, reducción del progreso de la enfermedad y evitar la aparición de exacerbaciones8. El Ozanimod es un nuevo fármaco el cual es, un inmunomodulador específico del receptor de la esfingosina-1 tipo 1 y 59. Este trabajo busca describir el uso de Ozanimod para la esclerosis múltiple.
MÉTODO
El presente trabajo investigativo se desarrolla desde un enfoque cuantitativo y una revisión bibliográfica tipo descriptiva, donde se aborda el potencial terapéutico del Ozanimod para EM, con la finalidad de recopilar y comparar diversos ensayos clínicos aleatorizados sobre la eficacia, seguridad y efectos del medicamento respecto a otros inmunomoduladores, analizando los resultados en tablas, para su posterior discusión, la información se obtuvo de las bases de datos PubMed, Epistemonikos, Cochrane entre otros.
Criterios de Inclusión
· Artículos publicados entre 2018 y 2023
· Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados en inglés y español.
Criterios de exclusión:
· Se excluyeron artículos duplicados, incompletos o que la metodología no concuerde con los objetivos del estudio.
RESULTADOS
La esfingosina 1 fosfato es una molécula lipídica bioactiva expresada en el humano que se deriva del metabolismo de la esfingosina por acción de la esfingosina quinasa (SKs), y junto con su receptor (S1PR) de tipo proteína G, tienen un rol importante en la migración linfocitaria y su activación desde los órganos linfoides secundarios hacia la circulación sistémica. Los receptores de esfingosina son cinco: S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 y S1PR5. La S1P se libera de las esfingosinas cerebrales del sistema nervioso central mientras que su receptor se halla en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos10-12.
Por otro lado, S1PR1 se expresa en todo tipo celular, desencadenando varios efectos inmunológicos y nerviosos. Se expresa en astrocitos, neuronas, oligodendrocitos y microglía; produce proliferación y activación de astrocitos, así como, migración de progenitores neuronales a sitios de lesión. Este receptor es una diana terapéutica prometedora para la creación de nuevos fármacos10-13. S1PR5 se expresa mayormente en oligodendrocitos, células cerebrales mielinizantes y bazo. Regula la migración de los linfocitos NK del bazo y medula ósea hacia la sangre. Otros efectos asociados, puede ser la quiescencia inmune y mantener la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) a partir de la expresión de este receptor en células endoteliales cerebrales10-11.
En este sentido, los fármacos modificadores de la enfermedad aprobados por la Food and Drugs Administration (FDA) son: teriflunamida, interferón beta-1a (INFb-1a), INF beta-1b, acetato de glatiramero, fingolimod, alemtuzumab, mitoxantrona, INF beta-1ª pegilatado, dimetil fumarato, natalizumab, diroximel fumarato, siponimod, ponesimod, ocrelizumab y ofatumumab. No obstante, ninguno es curativo ni controla los síntomas. Para decidir que fármaco se debe usar depende del estilo de vida, evolución de la EM, reacciones adversas y los riesgos-beneficios de la terapia14-15.
Así tenemos que, el Ozanimod, o llamado también Zeposia, es un inmunomodulador de los receptores de esfingosina 1 fosfato de las isoformas 1 y 5 (S1PR1, S1PR5), se ha visto que tiene mayor efecto en la Esclerosis Múltiple de tipo Remitente Recurrente (EMRR) activa, reteniendo los linfocitos de los órganos linfoides, evitando así la migración de estos al SNC, aunque también se está estudiando su efecto en la Colitis Ulcerativa16-17. El medicamento esta presentado en formas de capsulas de gelatina rígida de liberación instantánea. Contienen 0,23; 0,46; o 0,92 mg de ozanimod y 0,25; 0,5 o 1 mg de sal hidrocloruro de principio activo (Ozanimod HCl). Se administra vía oral cada 24 horas. El tratamiento debe instaurarse iniciando con dosis de 0,23 mg los primeros cuatro días, luego 0,46 mg desde el día cinco a siete y posteriormente dosis de mantenimiento de 0,92 mg/24horas17-18.
Algunas poblaciones específicas de pacientes se recomiendan las siguientes consideraciones: usar con cautela en pacientes mayores a 55 años y no requiere ajuste de dosificación en pacientes con lesión renal. Está contraindicado en pacientes con daño hepático severo, infarto agudo de miocardio, isquemia transitoria, ictus, insuficiencia cardíaca clase III-IV en los últimos 6 meses, bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, apnea de sueño severa y uso frecuente de inhibidores de monoaminooxidasa y pacientes embarazadas o con alta probabilidad de embarazarse19.
Ensayos clínicos comparativos entre ozanimod y otros inmunomoduladores.
Se han realizado varios ensayos clínicos aleatorizados de doble ciego en los cuales se emplea el ozanimod a un grupo de pacientes de estudio y un placebo o inmunodoulador al grupo control. Se pueden destacar los estudios realizados por SUNBEAM, RADIANCE y DAYBREAK, sin embargo, se han ejecutado muchos más trabajos de este estilo.
El estudio RADIANCE publicado en el año 2019, es de doble ciego con duración de 24 meses, en el cual se analizó a 1313 pacientes de 147 centros médicos de 21 países cuyas edades fueran de 18 a 55 años, cuyos diagnósticos sean de EM de acuerdo a los criterios de McDonald del año 2010, y fueron asignados en grupos: participantes que recibieron ozanimod HCl 1 mg o 0,5 mg; los que recibieron INFb-1a. Para determinar la eficacia del fármaco se analizaron las siguientes variables con un intervalo de confianza del 95% (IC): tasa anual de recurrencia (ARR) en los 24 meses, lesiones nuevas detectadas por tomografía computarizada (TC) en T2, lesiones detectadas con gadolinio en el mes 24, progresión de incapacidad (a los 3 y 6 meses) (Tabla 1)20.
Además, los resultados obtenidos por Cohen et al.,20 entre 2013 y 2015 fueron que la ARR para ozanimod 1 mg resultó de 0,17 (IC 95% 0,14-0,21), y 0,22 (IC95% 0,18–0,26) con ozanimod 0,5 mg, y 0,28 (0,23–0,32) con interferón beta-1a. El riesgo relativo (RR) de Ozanimod 0,5 mg contra INFb-1a fue de 0,62 (IC95% 0,51-0,77; p<0,0001), mientras que el RR de ozanimod 1 mg fue de 0,79 (IC95% 0,65-0,96; p= 0,0167). Ambas dosis de Ozanimod redujeron la pérdida de masa cerebral, corteza cerebral y masa talámica durante los 24 meses a diferencia del INFb-1a. Los efectos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) leves o moderados fueron mayores en los pacientes que se les administro INFb-1a, pero los efectos severos fueron similares en ambos grupos. Se concluyó que el ozanimod tenía mayor eficacia y seguridad que el INFb-1a, además de que la dosis de 1 mg de Ozanimod era más eficaz que Ozanimod de 0,5 mg20.
Tabla 1.
Eficacia del Ozanimod vs INFb-1a a los 24 meses de tratamiento.
|
Tasa Anual de Recaída (ARR) hasta el mes 24 |
Media ajustada de número de lesiones nuevas o crecientes en T2 durante 24 meses |
Media ajustada de número de lesiones captadores de gadolinio en el mes 24 |
Fuente |
Ozanimod 1 mg |
17% (p<0,0001) |
1,84 (p<0,0001) |
0,18 (IC=0,12-0,27; p=0,0006) |
(20), 2019 |
Ozanimod 0,5 mg |
22% (p=0,0167) |
2,09 (p=0,001) |
0,2 (IC=0,13-0,3; p=0,003) |
|
INFb-1ª |
28% (IC= 0,23-0,32) |
3,18 (IC=2,64-3,84) |
0,37 (IC=0,26-0,54) |
Elaboración: Los autores.
En el estudio elaborado por SUNBEAM, publicado en 2019 se realizó un estudio de cohorte prospectivo de 12 meses donde se determinó la eficacia del ozanimod a comparación del interferón beta-1a para la terapéutica de EM recidivante en 1346 pacientes divididos en grupos que recibieron ozanimod 0,5 mg, ozanimod 1 mg, e INFb-1a. Se analizaron las siguientes variables con un intervalo de confianza del 95% (IC): tasa anual de recurrencia (ARR) en los 12 meses, lesiones nuevas detectadas por tomografía computarizada (TC) en T2 durante los 12 meses y lesiones detectadas con gadolinio en el mes 1221.
Los resultados obtenidos por Comi et al.21 entre los años 2014 y 2015 fueron que los ARR fueron de 0,18 (IC 95% 0,14-0,24) para ozanimod 1 mg, 0,24 (IC95% 0,19–0,31) con ozanimod 0,5 mg, y 0,35 (0,28–0,44) con INFb-1a. El riesgo relativo (RR) de Ozanimod 0,5 mg contra INFb-1a fue de 0,69 (IC95% 0,55-0,86; p<0,0013), mientras que el RR de ozanimod 1 mg contra INFb-1a fue de 0,52 (IC95% 0,41-0,66; p= 0,0001). Respecto a la reducción de la progresión o aparición de nuevas lesiones cerebrales, los fármacos eran igual de eficaces, pero el ozanimod en ambas dosis redujeron la pérdida de masa cerebral, corteza cerebral y masa talámica durante los 12 meses a diferencia del INFb-1a. Los TEAEs ocurrieron mayormente en el grupo de pacientes tratados con INFb1-a. Se concluyó que el ozanimod es más efectivo para la terapéutica de la EM recidivante, reduciendo la tasa de actividad de la enfermedad, del mismo modo, Ozanimod de 1mg tenía mayor eficacia (Tabla 2)21.
Tabla 2.
Eficacia del Ozanimod vs INFb-1a a los 12 meses de tratamiento.
|
Tasa Anual de Recaída (ARR) hasta el mes 12 |
Media ajustada de número de lesiones nuevas o crecientes en T2 durante 12 meses |
Media ajustada de número de lesiones captadores de gadolinio en el mes 12 |
Fuente |
Ozanimod 1 mg |
18% (p<0,0001) |
1,47 (p<0,0001) |
0,16 (IC=0,11-0,24; p<0,0001) |
(21), 2019 |
Ozanimod 0,5 mg |
24% (p=0,0013) |
2,14 (p=0,0032) |
0,29 (IC=0,2-0,42; p=0,0182) |
|
INFb-1ª |
35% (IC= 0,28-0,44) |
2,84 (IC=2,33-3,45) |
0,43 (IC=0,3-0,64) |
Elaboración: Los autores.
DISCUSIÓN
La politerapia que se emplea en la actualidad como tratamiento en la EM ha generado en muchos pacientes reacciones adversas debido a la carga farmacológica, causando abandono del tratamiento, dando resultados no óptimos, por lo cual, se ha emprendido investigaciones enfocadas en abarcar tanto progreso como síntomas derivados de la EM2.
Para el tratamiento de la EM, se emplean medicamentos modificadores de la enfermedad, no obstante, muchos de estos modificadores, no tienen efecto en la sintomatología y generan efectos adversos, tales como recurrencia de infecciones, daño hepático, cardiaco, cutáneo y respiratorio5-8-14. Además, la mayoría de los principales fármacos empleados tienen baja o moderada eficacia, lo cual sumado a sus reacciones contraproducentes abre paso a la creación de nuevos medicamentos de mayor eficacia y seguridad, por ende, es necesaria la creación de nuevos tratamientos que eviten esta evolución desfavorable4.
Algo que se debe considerar, es que, a los pacientes resulta más cómodo y conveniente los fármacos modificadores de la enfermedad por vía oral, antes que aquellos parenterales. En los estudios realizados por Cohen, et al y Comi, et al respectivamente20-21, se comparaba el ozanimod con INFb-1a, siendo el primero administrado por vía oral y el segundo, subcutáneo; ambos evidenciaban que en eficacia y seguridad ozanimod le superaba, puesto que la vía enteral resultaba más conveniente para la dosificación escalonada del fármaco, reduciendo el riesgo de reacciones adversas, y mantener sus efectos terapéuticos por más tiempo.
CONCLUSIONES
Se ha descrito al ozanimod como un inmunomodulador de los receptores de S1P en sus isoformas 1 y 5 y su uso en la esclerosis múltiple, aprobado por FDA. El ozanimod demostró tener mayor eficacia que otros medicamentos como el INFb-1a, fingolimod, ponesimod, entre otros, teniendo mejores resultados sobre la tasa anual de recaídas, disminución del progreso de lesiones captadoras de gadolinio y en la reducción del conteo total linfocitario y mejores resultados al aplicarse escalas de calidad de vida y de progreso de discapacidad.
El perfil de seguridad del ozanimod es una de sus mayores beneficios, superando a la de todos los demás medicamentos, puesto que inclusive en dosis supraterapéuticas no representa amenazas a nivel cardíaco, al no prolongar el intervalo QTc de forma marcada, así mismo, los efectos adversos siempre se mantuvieron en grados leves y moderados sin llegar a descontinuar el tratamiento, mientras que, otros inmunomoduladores no controlan los síntomas específicos de la enfermedad y presentan efectos adversos a nivel nervioso, cardiaco, hepático, inmune, endocrinológico, dermatológico y gastrointestinal.
CONFLICTO DE INTERÉS
Los autores declaran que no tienen conflicto de interés en la publicación de este artículo.
FINANCIAMIENTO
Autofinanciado.
AGRADECIMIENTO
A todos los agentes sociales involucrados en el proceso investigativo.
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2023 por los autores. Este artículo es de acceso abierto y distribuido según los términos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).